Актер Джон Пол Кьюсак родился в Эванстоне, штат Иллинойс, 28 июня 1966 года. В семье помимо него было еще пять детей, в том числе Джоан Кьюсак, впоследствии ставшая актрисой. Кьюсак вступил в театральную труппу Piven Theatre Workshop в возрасте 8 лет и стал одним из самых известных в Чикаго актеров озвучивания к 12 годам.
В 1983 году Кьюсак дебютировал в подростковой комедии «Класс». На протяжении восьмидесятых его остроумие принесло ему роли в многочисленных фильмах, в том числе «Шестнадцать свечей» и «Уж лучше умереть». Несмотря на то, что он стал знаменитым в подростковом возрасте, ему удалось не стать частью тогдашней тусовки избалованных молодых знаменитостей. В 1989 году он снялся в классической драме «Скажи что-нибудь» Кэмерона Кроу в роли Ллойда Доблера, который, как он потом говорил, был как будто списан с него самого. Его игра подтвердила его способность нести весь фильм на себе.
В 1990 году он получил свою первую крупную взрослую роль в «Кидалах», где он играл мелкого воришку, разрывающегося между двумя женщинами - Анжеликой Хьюстон и Аннет Беннинг, каждая из которых получила «Оскар» за свою игру. В 1997 году, после ряда драматических и комедийных ролей в середине 90-х, Кьюсак спродюссировал и снялся в «Убийстве в Гросс Пойнте» вместе с Минни Драйвер. Комедийный детектив, приправленный мрачным юмором, получил широкое признание критиков.
Зрителю понравились и другие его работы, включая его роли в таких фильмах, как «Полночь в саду добра и зла», «Управляя полетами» и «Быть Джоном Малковичем». В 2000 году он сыграл главную роль в адаптации культового романа Ника Хорнби «Фанатик». В 2001 году он снова примерил на себя роль героя-любовника в романтических комедиях «Интуиция» и «Любимцы Америки». Кьюсак получил положительные отзывы за свой фильм ужасов 2003 года «Идентичность».
Продолжая браться за интересные проекты, Кьюсак появился в романтической комедии «Любовь к собакам обязательна» (2005) с Дайан Лэйн, фильме ужасов по рассказу Стивена Кинга «1408» (2006) с Сэмюэлем Л. Джексоном и политической сатире «Игра по-крупному» (2008). Объединившись с Робом Корддри и Крейгом Робинсоном, в 2010 Кьюсак появился в комедии «Машина времени в джакузи».
Совсем недавно, в 2012 году, Кьюсак сыграл роль одного из самых известных деятелей от литературы - Эдгара По в «Вороне». Затем он изобразил одного из самых печально известных президентов Америки, Ричарда Никсона, в «Дворецком» Ли Дэниелса. Кьюсак также играл Брайана Уилсона в драме «Любовь и милосердие» (2015).
С 2005 года Кьюсак иногда пишет политические заметки для The Huffington Post. Он выразил свое несогласие с войной в Ираке. Отец Джона, Ричард Кьюсак, актер и сценарист, умер от рака поджелудочной железы в июне 2003 года. Одно из увлечений Кьюсака – катание на сноуборде. Для поддержания формы он занимается кикбоксингом. Эти тренировки весьма успешны, у актёра есть чёрный пояс. Свою личную жизнь он скрывает.
